一、背景
一般来说，应分析和评估用环氧乙烷灭菌的医疗器械的灭菌后残留物，因为残留物的数量与接触该医疗器械的人的健康密切相关。环氧乙烷是一种中枢神经系统抑制剂。如果与皮肤接触，会迅速出现红肿，几个小时后会出现起泡，反复接触会引起过敏。将液体溅入眼睛会导致角膜烧伤。如果长期接触少量，可出现神经衰弱综合征和植物神经障碍。据报道大鼠急性口服LD50为330mg/Kg，环氧乙烷可增加小鼠骨髓染色体畸变率[1]。据报道，接触环氧乙烷的工人的致癌性和死亡率较高。[2] 2-氯乙醇与皮肤接触会引起皮肤红斑；它可经皮吸收而引起中毒。口服可能致命。长期长期接触会对中枢神经系统、心血管系统和肺部造成损害。国内外对乙二醇的研究结果一致认为，乙二醇本身毒性较低。它的新陈代谢体内过程与乙醇相同，通过乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的代谢，主要产物为乙醛酸、草酸和乳酸，它们具有较高的毒性。因此，许多标准对环氧乙烷灭菌后的残留物有具体要求。例如，GB/T 16886.7-2015《医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷灭菌残留物》、YY0290.8-2008《眼科光学人工晶状体第8部分：基本要求》等标准对环氧乙烷和2-氯乙醇的残留限量有详细要求，明确指出，当2-氯乙醇存在于环氧乙烷灭菌的医疗器械中，其最大允许残留量也受到明确限制。因此，有必要全面分析环氧乙烷的生产、运输和储存、医疗器械的生产以及灭菌过程中常见残留物（环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇）的产生情况。
二、灭菌残留物分析
环氧乙烷的生产工艺分为氯醇法和氧化法。其中，氯醇法是早期环氧乙烷的生产方法。主要包括两个反应过程：第一步：C2H4+HClO–CH2Cl–CH2OH；第二步：CH2Cl–CH2OH+CaOH2–C2H4O+CaCl2+H2O。其反应过程中间产物为2-氯乙醇（CH2Cl-CH2OH）。由于氯醇法技术落后，对环境污染严重，再加上产品对设备腐蚀严重，大多数生产厂家已经消除[4]。氧化法[3]分为空气法和氧气法。根据氧气纯度的不同，生产主要包括两个反应过程：第一步：2C2H4+O2–2C2H4O；第二步：C2H4+3O2–2CO2+H2O。目前环氧乙烷的工业生产目前环氧乙烷工业生产主要采用以银为催化剂的乙烯直接氧化工艺。因此，环氧乙烷的生产工艺是决定灭菌后2-氯乙醇评价的一个因素。参照GB/T 16886.7-2015标准中的相关规定执行环氧乙烷灭菌工艺的确认和开发，根据环氧乙烷的物理化学性质，大部分残留物在灭菌后以原始形式存在。影响残留物量的因素主要包括医疗器械对环氧乙烷的吸附、包装材料和厚度、灭菌前后的温度和湿度、灭菌作用时间和分解时间、储存条件等，而上述因素决定了环氧乙烷。据文献[5]报道，环氧乙烷灭菌的浓度通常选择为300-1000mg.L-1。环氧乙烷在灭菌过程中的损失因素主要包括：医疗器械的吸附、在一定湿度条件下的水解等。500-600mg.L-1的浓度相对经济有效，减少了环氧乙烷的消耗和灭菌物品上的残留物，节省了灭菌成本。氯在化学工业中有着广泛的应用，许多产品与我们息息相关。它可以用作中间体，如氯乙烯，也可以用作最终产品，如漂白剂。同时，氯还存在于空气、水等环境中，对人体的危害也很明显。因此，在对相关医疗器械进行环氧乙烷灭菌时，应考虑对产品的生产、灭菌、储存等方面进行综合分析，并采取有针对性的措施控制2-氯乙醇的残留量。据文献[6]报道，环氧乙烷灭菌的创可贴经过72小时分解后，2-氯乙醇含量达到近150µg/片，参照GB/T16886.7-2015标准中规定的短期接触装置，患者每日2-氯乙醇的平均剂量不应超过9mg，并且其残留量远低于标准中的极限值。
一项研究[7]测量了三种缝线中环氧乙烷和2-氯乙醇的残留量，环氧乙烷的结果为-可检测，2-氯乙醇为53.7µg.g-1。YY 0167-2005规定了非吸收性外科缝线环氧乙烷的检出限，对2-氯乙醇没有规定。缝合线在生产过程中可能会产生大量的工业用水。我们地下水的四类水质适用于一般工业保护区和人体非直接接触水域，一般用漂白剂处理，可以控制水中的藻类和微生物，用于杀菌和卫生防疫。它的主要活性成分是次氯酸钙，它是由氯气通过石灰石产生的。次氯酸钙很容易在空气中降解，主要反应式为：Ca（ClO）2+CO2+H2O–CaCO3+2HClO。次氯酸盐在光照下易分解为盐酸和水，主要反应式为：2HClO+光-2HCl+O2。2HCl+O2。氯负离子容易吸附在缝线中，在某些弱酸性或碱性环境下，环氧乙烷与其开环生成2-氯乙醇。据文献[8]报道，IOL样品上残留的2-氯乙醇通过丙酮超声提取并通过气相色谱-质谱法测定，但未检测到。YY0290.8-2008《眼科光学人工晶状体第8部分：基本要求》规定，人工晶状体上2-氯乙醇的残留量每天不应超过2.0µg，每个镜片的总量不应超过5.0。GB/T16886.7-2015标准提到，2-氯乙醇残留物引起的眼毒性是相同水平环氧乙烷引起的眼毒的4倍。
综上所述，在评估环氧乙烷灭菌后的医疗器械残留物时，应重点关注环氧乙烷和2-氯乙醇，但也应根据实际情况对其残留物进行综合分析。
在医疗器械灭菌过程中，一些一次性医疗器械的原料或包装材料包括聚氯乙烯（PVC），加工过程中PVC树脂的分解也会产生极少量的氯乙烯单体（VCM）。GB10010-2009医用聚氯乙烯软管规定VCM含量不得超过1µg.g-1。VCM在催化剂（过氧化物等）或光和热的作用下容易聚合，产生聚氯乙烯树脂，统称为氯乙烯树脂。氯乙烯在催化剂（过氧化物等）或光、热的作用下容易聚合生成聚氯乙烯，统称为氯乙烯树脂。当聚氯乙烯被加热到100°C以上或暴露在紫外线辐射下时，氯化氢气体可能会逸出。然后氯化氢气体和环氧乙烷在包装内的结合会产生一定量的2-氯乙二醇性质稳定，不易挥发。环氧乙烷中的氧原子携带两对孤电子，具有较强的亲水性，与负氯离子共存时更容易生成乙二醇。例如：C2H4O+NaCl+H2O–CH2Cl–CH2OH+NaOH。该过程在反应端是弱碱性的，在生成端是强碱性的，并且该反应的发生率低。更高的发生率是环氧乙烷与水接触形成乙二醇：C2H4O+H2O-CH2OH–CH2OH，环氧乙烷的水合作用抑制其与游离氯负离子的结合。
如果在医疗器械的生产、灭菌、储存、运输和使用过程中引入氯负离子，环氧乙烷有可能与它们反应生成2-氯乙醇。由于氯醇法已从生产过程中淘汰，其中间产物2-氯乙醇在直接氧化法中不会出现。在医疗器械生产中，某些原料对环氧乙烷和2-氯乙醇具有较强的吸附性能，因此在灭菌后进行分析时必须考虑对其残留量的控制。此外，在医疗器械的生产过程中，原料、添加剂、反应抑制剂等都含有氯化物形式的无机盐，并且在消毒时，环氧乙烷在酸性或碱性条件下开环，发生SN2反应，并与游离氯负离子结合生成2-氯乙醇的可能性必须是小的目前，检测环氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇的常用方法是气相法。环氧乙烷也可以通过使用捏红亚硫酸盐测试溶液的比色法进行检测，但其缺点是在实验条件下，测试结果的真实性受到更多因素的影响，例如确保实验环境中的恒温为37°C，以控制乙二醇的反应，以及在显色处理之后放置待测试溶液的时间。因此，在合格的实验室中确认方法学验证（包括准确性、精密度、线性、灵敏度等）对残留物的定量检测具有参考意义。
III、 对审查过程的思考
环氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇是医疗器械环氧乙烷灭菌后常见的残留物。进行残留评估时，应考虑在环氧乙烷的生产和储存、医疗器械的生产和灭菌过程中引入相关物质。
在实际的医疗器械审评工作中，还有两个问题需要重点关注：1。是否有必要对2-氯乙醇的残留物进行检测。在环氧乙烷的生产中，如果采用传统的氯醇法，虽然在生产过程中会采用纯化、过滤等方法，但环氧乙烷气体中仍会在一定程度上含有中间产物2-氯乙醇，需要对其残留量进行评估。如果使用氧化法，则不引入2-氯乙醇，但应考虑环氧乙烷反应过程中相关抑制剂、催化剂等的残留量。医疗器械在生产过程中使用了大量的工业用水，成品中也吸附了一定量的次氯酸盐和氯负离子，这就是可能存在2-残留物中的氯乙醇。也有医疗器械的原料和包装是含有元素氯的无机盐或结构稳定、不易断键的聚合物材料等情况。因此，有必要全面分析是否必须检测2-氯乙醇残留的风险进行评估，如果有足够的证据表明它不会被引入2-氯乙醇中或低于检测方法的检测限，则可以忽略该试验来控制其风险。用于乙二醇残留物的分析评估。与环氧乙烷和2-氯乙醇相比，乙二醇残留物的接触毒性更低，但由于环氧乙烷的生产和使用也会接触到二氧化碳和水，而环氧乙烷和水容易产生乙二醇，灭菌后乙二醇的含量与标准是医疗器械技术审评的工具之一，医疗器械技术评审应围绕产品设计开发、生产、储存、使用等方面的安全性和有效性的基本要求，综合分析影响安全性和效果的因素，进行理论和实践，立足科学，实事求是，而不是直接参照标准，脱离产品设计、研发、生产和使用的实际情况。审评工作应更加注重对医疗器械生产质量体系相关环节的控制，同时现场审评也应以“问题”为导向，充分发挥“眼睛”的作用，提高审评质量，达到科学审评的目的。
资料来源：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心
发布时间: 2023-09-21